氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷的合成及其张力释放开环反应

近日，陕西师范大学薛东教授、董建洋副教授团队成功开发了一种实用、高效的方法，合成了3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷，并以此为基础建立了一系列自由基开环转化，用于构建桥头二取代的3-氧/氮杂双环[3.1.1]庚烷，实现了其多样性衍生转化。这类骨架被设计为间位取代苯环的饱和生物电子等排体，为优化药物分子提供了全新工具箱。相关研究成果发表于Nat. Commun., 2026, 10.1038/s41467-026-76235-7.

将平面芳香环替换为三维笼状骨架是“逃离平面”理念的核心策略，在药物化学中持续受到关注，可改善代谢稳定性和水溶性。其中，桥头二取代的双环[1.1.1]戊烷（BCPs）和双环[3.1.1]庚烷（BCHeps）分别是对位和间位取代苯的生物电子等排体。这些骨架通常通过其相应螺桨烷（[1.1.1]螺桨烷和[3.1.1]螺桨烷）的开环反应制备。Mykhailiuk等人证明，将杂原子（尤其是氧和氮）引入三维框架可增强水溶性、改善代谢稳定性并降低亲脂性，这一效应在BCHep体系中尤为显著。因此，直接构建桥头二取代氧/氮杂-BCHeps的实用、模块化方法亟待开发。

目前主要合成路线是双环[1.1.0]丁烷与1,3-偶极子的分子间环加成反应；Mykhailiuk和Ryabchuk还报道了环丁烷系连酯/腈的路易斯酸促进环化。然而，螺桨烷开环方法相对而言仍较少用于氧/氮杂-BCHeps的合成。作者认识到3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷是3-氧杂/氮杂-BCHeps的高吸引力前体，其开环可一步直接获取桥头二取代产物。因此作者借鉴Gassman策略，从1,5-二碘-3-杂BCHep出发，直接构建3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷，再通过开环反应快速获得多样化的桥头二取代产物（图1）。

图1螺桨烷的合成及其开环反应

作者从商业可获得的氧杂环丁烷1出发。先与丙二酸二乙酯在NaH/DMF条件下反应，以87%收率得到螺环二酯2；经LiAlH₄还原、BF₃·Et₂O环化，再以Bu₄NRuO₄/NMO氧化，三步一锅得到3-氧杂BCHep-1,5-二羧酸3，收率23%。随后以DIH为碘源进行脱羧上碘，得到关键中间体1,5-二碘-3-氧杂BCHep 4。4与1.4当量苯基锂反应，经过滤浓缩，即得3-氧杂[3.1.1]螺桨烷5，收率80–90%，规模超过10 mmol。5的二丁醚溶液在-20°C惰性气氛下可以存放数月无明显分解；且在加热至50 °C的条件下5小时没有明显的分解（图2）。

同氧杂螺桨烷类似，氮杂螺桨烷以商业可获得的1和2-氰基乙酸叔丁酯为原料在K₂CO₃/DMF，90℃条件下反应，以76%收率得到6；随后用NaBH₄/CoCl₂还原氰基，然后用Ts基团保护氮，随后用25%的K₂CO₃溶液关环得到3-氮杂BCHep 7，收率75%。7经Swern氧化、进一步氧化为酸8（78%），再通过脱羧上碘得到碘化物9（73%）。酯水解后二次碘脱羧，得到1,5-二碘-3-氮杂BCHep 10。10与1.4当量甲基锂反应，经过滤浓缩，以85–95%收率得到3-氮杂[3.1.1]螺桨烷11，该化合物为白色固体，在-20 °C条件下可稳定存放数月（图2）。

图2 氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷的合成

作者系统考察了5和11与各种烷基卤化物及杂芳基碘化物的可见光诱导自由基开环反应（图3）。标准条件为：Ir(ppy)₃（2.5 mol%）、蓝光照射、^tBuCN（0.1 M）、室温12小时。该条件可高效地将多种烷基C–I键加成到丙烷上，得到一系列3-氧/氮杂BCHep产物。α-碘代羰基化合物（12–15）、α-取代碘代乙酸酯（16、17，84%和61%）、2-碘-1,1,1-三氟乙烷（18、19，68%和79%）均可参与反应。未活化的伯烷基碘（20–23）、卤代甲烷（26–28）、全氟烷基碘（29–31）以及苄基碘（32）也能以中等至良好收率得到相应产物。作者还合成了药物相关的半乳糖吡喃糖衍生物33（66%）。未活化的仲烷基碘也可反应，得到34–38，收率中等。杂芳基碘化，比如：2-碘吡啶（39–43）、2-碘喹啉（44–46）、1-碘异喹啉（47）均适用。特别值得注意的是，2-溴-6-碘吡啶可以选择性开环，得到产物42。缺电子的2-碘嘧啶（48–50）和2-碘吡嗪（51、52）也是合适的底物。溴代氯甲烷同样可以反应，分别以68%和88%收率得到53和54。

图3 氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷的自由基开环反应

此外作者将3-氧杂BCHep作为间位芳烃生物电子等排体引入了抗癫痫药物URB597中（图4A）。从Kumada交叉偶联产物67出发，经新戊酸酯水解、氧化为羧酸68、酰胺形成、脱苄基和环己基异氰酸酯氨甲酰化，五步以10%总收率得到目标分子69。计算比较最低能量构象显示，69与URB597的空间排布高度吻合，间位取代基距离分别为4.83 Å和5.06 Å。理化性质评价显示，用3-氧杂BCHep替换URB597中的间位苯环后，水溶性从2.84 μM提高到19.97 μM（约七倍），log D从3.77降至2.39，计算log P从3.69降至1.79；代谢稳定性提升尤为显著，人肝微粒体中的内在清除率从56.50 μL·min⁻¹·mg⁻¹降至低于5.42，半衰期从24.53分钟延长到超过255.85分钟。

作者还将该骨架引入了抗癌药物sonidegib中（图4B）。碘化物20经铁催化Kumada交叉偶联得到芳基取代产物70（51%），再经新戊酸酯水解和氧化得到羧酸71（两步54%），最后与胺72进行酰胺键形成，得到3-氧杂BCHep sonidegib 73。理化性质方面，水溶性从sonidegib的低于0.01 μM大幅提升至11.54 μM，log D从5.63降至4.66，计算log P从6.43降至4.72；但代谢稳定性有所下降，内在清除率从11.49升至20.60 μL·min⁻¹·mg⁻¹，半衰期从120.64分钟缩短至67.28分钟。

图4 药物URB597和sonidegib的合成及理化性质测试

总之该项工作从1,5-二碘-3-杂BCHep出发，用Gassman策略成功构建了含杂原子的3-氧/氮杂[3.1.1]螺桨烷，并系统展示了其在自由基转化中的广泛适用性，为间位取代苯环的饱和生物电子等排体提供了一条高效、可模块化的合成路径。该路径还可以对代表性3-氧杂BCHep骨架进行结构多样化，合成药物相关的多功能化砌块。。

陕西师范大学薛东教授、董建洋副教授为共同通讯作者，第一作者为博士研究生江琴。上述研究工作得到了国家自然科学基金、陕西省创新能力支撑计划、化学与生物学基础科学研究项目、陕西省自然科学基金、陕西省重点研发计划、中央高校基本科研业务费、咸阳市重大科技成果转化项目、陕西能源实验室科技计划的资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-76235-7

供稿人：董建洋